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MicroRNA Missense

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O mRNA missense é um RNA mensageiro contendo um ou mais códons mutados que produzem polipeptídeos com uma sequência de aminoácidos diferente do polipeptídeo de tipo selvagem ou de ocorrência natural.[1] As moléculas de mRNA missense são criadas quando fitas de DNA modelo ou as próprias cadeias de mRNA, sofrem uma mutação missense na qual uma sequência de codificação de proteína é mutada e uma sequência de aminoácidos alterada é codificada. As análises de microRNAs tem proporcionado diagnósticos de várias doenças pela sua super expressão ou falha.

Biogênese

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Um mRNA missense surge de uma mutação missense, no caso de um par de bases de nucleotídeo do DNA na região codificadora de um gene, que foi alterado de modo que resultou na substituição de um aminoácido por outro.[2] A mutação pontual não é sinônima porque altera o códon do RNA no transcrito do mRNA de forma que a tradução resulta na mudança de aminoácidos. Uma mudança de aminoácido pode não resultar em mudanças apreciáveis na estrutura da proteína, dependendo se a mudança de aminoácido é conservadora ou não conservadora. Isso se deve às propriedades físico-químicas semelhantes exibidas por alguns aminoácidos.[3]

Os mRNAs missenses podem ser detectados como resultado de dois tipos diferentes de mutações pontuais - mutações espontâneas e mutações induzidas.[4] Mutações espontâneas ocorrem durante o processo de replicação do DNA, onde um nucleotídeo não complementar é depositado pela DNA polimerase na fase de extensão. A rodada consecutiva de replicação resultaria em uma mutação pontual. Se o códon de mRNA resultante é aquele que altera o aminoácido, um mRNA missense seria detectado. Um estudo de distribuição hipergeométrica envolvendo erros de replicação da DNA polimerase β no gene APC revelou 282 possíveis substituições que poderiam resultar em mutações missense. Quando o mRNA da APC foi analisado no espectro mutacional, ele mostrou 3 locais onde a frequência de substituições era alta.[5]

Mutações induzidas causadas por mutagênicos podem dar origem a mutações missense.[6] Análogos de nucleosídeos, como 2-aminopurina e 5-bromouracil, podem ser inseridos no lugar de A e T, respectivamente. A radiação ionizante, como os raios X e os raios γ, pode desaminar a citosina em uracila.[7]

Os mRNAs missense podem ser aplicados sinteticamente em telas genéticas diretas e reversas, usadas para interrogar o genoma. A mutagênese dirigida ao local é uma técnica frequentemente empregada para criar modelos knock-in e knock-out que expressam mRNAs missense. Por exemplo, em estudos knock-in, ortólogos humanos são identificados em organismos modelo para introduzir mutações missense,[8] ou um gene humano com uma mutação de substituição é integrado ao genoma do organismo modelo.[9] Os fenótipos de perda de função ou ganho de função subsequentes são medidos para modelar doenças genéticas e descobrir novos medicamentos.[10] Embora a recombinação homóloga tenha sido amplamente usada para gerar substituições de base única, novas tecnologias que co-injetam gRNA e mRNA de hCas9 do sistema CRISPR / Cas9, em conjunto com sequências de doadores de oligodesoxinucleotídeo de fita simples (ssODN) mostraram eficiência na geração de mutações pontuais no genoma.[11][12]

Implicações evolutivas

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Edição de RNA não sinônimo

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As substituições podem ocorrer no nível do DNA e do RNA. As substituições de aminoácidos dependentes da edição de RNA podem produzir mRNAs missense, os quais ocorrem por meio de reações de desaminase hidrolítica. Duas das reações de desaminase mais prevalentes ocorrem através da enzima de edição de mRNA da Apolipoproteína B ( APOBEC ) e da adenosina desaminase atuando na enzima de RNA ( ADAR ) que são responsáveis pela conversão de citidina em uridina (C-para-U), e a desaminação de adenosina para inosina (A-para-I), respectivamente.[13] Essas substituições seletivas de uridina por citidina e inosina por adenosina na edição de RNA podem produzir isoformas diferenciais de transcritos de mRNA missense e conferir diversidade de transcriptoma e função proteica aumentada em resposta a pressões seletivas.[14]

Veja também

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Referências

  1. ↑ Jameson, J. Larry. Principles of Molecular Medicine. [S.l.]: Springer. 731 páginas 
  2. ↑ Belgrader P, Maquat LE (setembro de 1994). «Nonsense but not missense mutations can decrease the abundance of nuclear mRNA for the mouse major urinary protein, while both types of mutations can facilitate exon skipping». Molecular and Cellular Biology. 14: 6326–36. PMC 359159Acessível livremente. PMID 8065364. doi:10.1128/mcb.14.9.6326 
  3. ↑ «Missense Mutation». Genome.gov (em inglês). Consultado em 8 de novembro de 2019 
  4. ↑ Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James (2000). «Mutations: Types and Causes». Molecular Cell Biology. 4th Edition (em inglês) 
  5. ↑ Muniappan BP, Thilly WG (junho de 2002). «The DNA polymerase beta replication error spectrum in the adenomatous polyposis coli gene contains human colon tumor mutational hotspots». Cancer Research. 62: 3271–5. PMID 12036944 
  6. ↑ Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James (2000). «Mutations: Types and Causes». Molecular Cell Biology. 4th Edition (em inglês) 
  7. ↑ «Mutations | Microbiology». courses.lumenlearning.com. Consultado em 9 de outubro de 2019 
  8. ↑ Tessadori F, Roessler HI, Savelberg SM, Chocron S, Kamel SM, Duran KJ, et al. (outubro de 2018). «Effective CRISPR/Cas9-based nucleotide editing in zebrafish to model human genetic cardiovascular disorders». Disease Models & Mechanisms. 11: dmm035469. PMC 6215435Acessível livremente. PMID 30355756. doi:10.1242/dmm.035469 
  9. ↑ Robertson NG, Jones SM, Sivakumaran TA, Giersch AB, Jurado SA, Call LM, et al. (novembro de 2008). «A targeted Coch missense mutation: a knock-in mouse model for DFNA9 late-onset hearing loss and vestibular dysfunction». Human Molecular Genetics. 17: 3426–34. PMC 2566528Acessível livremente. PMID 18697796. doi:10.1093/hmg/ddn236 
  10. ↑ Okamoto S, Amaishi Y, Maki I, Enoki T, Mineno J (março de 2019). «Highly efficient genome editing for single-base substitutions using optimized ssODNs with Cas9-RNPs». Scientific Reports. 9. 4811 páginas. Bibcode:2019NatSR...9.4811O. PMC 6423289Acessível livremente. PMID 30886178. doi:10.1038/s41598-019-41121-4 
  11. ↑ Inui M, Miyado M, Igarashi M, Tamano M, Kubo A, Yamashita S, et al. (junho de 2014). «Rapid generation of mouse models with defined point mutations by the CRISPR/Cas9 system». Scientific Reports. 4. 5396 páginas. Bibcode:2014NatSR...4E5396I. PMC 4066261Acessível livremente. PMID 24953798. doi:10.1038/srep05396 
  12. ↑ Prykhozhij SV, Fuller C, Steele SL, Veinotte CJ, Razaghi B, Robitaille JM, et al. (setembro de 2018). «Optimized knock-in of point mutations in zebrafish using CRISPR/Cas9». Nucleic Acids Research. 46: e102. PMC 6158492Acessível livremente. PMID 29905858. doi:10.1093/nar/gky512 
  13. ↑ Meier JC, Kankowski S, Krestel H, Hetsch F (2016). «RNA Editing-Systemic Relevance and Clue to Disease Mechanisms?». Frontiers in Molecular Neuroscience (em inglês). 9. 124 páginas. PMC 5120146Acessível livremente. PMID 27932948. doi:10.3389/fnmol.2016.00124 
  14. ↑ Yablonovitch AL, Deng P, Jacobson D, Li JB (novembro de 2017). «The evolution and adaptation of A-to-I RNA editing». PLOS Genetics. 13: e1007064. PMC 5705066Acessível livremente. PMID 29182635. doi:10.1371/journal.pgen.1007064 
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