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Serina hidroximetiltransferase

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Serina hidroximetiltransferase
Serina hidroximetiltransferase
Serina hidroximetiltransferase 1 (citosólico), homotetrâmero, humana
Indicadores
Número EC 2.1.2.1
Número CAS 9029-83-8--
Bases de dados
IntEnz IntEnz
BRENDA BRENDA
ExPASy NiceZyme
KEGG KEGG
MetaCyc via metabólica
PRIAM PRIAM
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum


Estrutura cristalina processada por PyMol de serina hidroximetiltransferase

Serina hidroximetiltransferase (SHMT) é uma enzima piridoxal fosfato (PLP) dependente de (Vitamina B6) (EC 2.1.2.1) que desempenha um papel importante nas vias celulares de um carbono, catalisando as conversões reversíveis e simultâneas de L-serina a glicina e tetraidrofolato (THF) a 5,10-Metilenotetraidrofolato (5,10-CH2-THF).[1] Esta reação fornece a maior parte das unidades de um carbono disponíveis para a célula.[2]

Estrutura

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A estrutura do SHMT monômero é semelhante entre procariontes e eucariotos, mas enquanto a enzima ativa é um dímero em procariontes, a enzima existe como um tetrâmero em células eucarióticas, embora a base evolutiva para essa diferença na estrutura seja desconhecida.[1] No entanto, o caminho evolutivo seguido por SHMT indo da forma dimérica procariótica para a forma tetramérica eucariótica pode ser facilmente visto como uma espécie de evento de duplicação. Em outras palavras, o tetrâmero SHMT eucariótico se assemelha a dois dímeros procarióticos que se empacotaram, formando o que foi descrito como um “dímero de dímeros”.[3] Descobriu-se que a interação entre dois monômeros dentro de uma subunidade de dímero ocorre em uma área de contato maior e, portanto, é muito mais estreita do que a interação entre os dois dímeros.[3] Serina hidroximetiltransferase humana 2 (SHMT2) regula as reações de transferência de um carbono necessárias para o metabolismo de aminoácidos e nucleotídeos, e a troca regulada entre as formas diméricas e tetraméricas de SHMT2, a qual é induzida por piridoxal fosfato,[4] tem recentemente sido mostrado estar envolvido na regulação do complexo deubiqutilase BRISC , ligando o metabolismo à inflamação. O dímero SHMT2, mas não o tetrâmero ligado a PLP, é um potente inibidor do complexo BRISC multimérico, revelando um mecanismo potencial para a regulação SHMT2 da inflamação[5]

Um único monômero SHMT pode ser subdividido em três domínios: um “braço” N-terminal, um domínio “grande” e um domínio “pequeno”.[3] O braço N-terminal parece manter a interação estreita entre dois monômeros. O braço, constituído por duas alfa-hélices e uma folha-beta, envolve o outro monômero quando na forma oligomérica.[3] O domínio “grande” contém o sítio de ligação de PLP, como visto em outras proteínas dependentes de PLP, como aspartato aminotransferase.[3] O domínio grande na forma eucariótica também contém uma histidina que é essencial para a estabilidade do tetrâmero.[3] Todas as quatro histidinas desses resíduos, uma de cada monômero, ficam no centro do complexo tetramérico, onde duas histidinas de uma subunidade dimérica se engajam em interações de empilhamento com as histidinas da outra subunidade.[3] A SHMT procariótica tem um resíduo de prolina em vez de histidina na posição equivalente, o que explicaria em parte por que a SHMT procariótica não forma tetrâmeros.[6]

A estrutura do sítio ativo é altamente conservada nas formas eucarióticas e procarióticas. O PLP é ancorado por meio de uma lisina, que forma uma ligação de base de Schiff aldimina com o aldeído do PLP.[7] Foi hipotetizado que uma tirosina próxima funciona como doador e aceptor de prótons durante a etapa de transadiminação, bem como a etapa de transferência de formil e que um resíduo de arginina envolve a cadeia lateral da tirosina em uma interação cátion-π, o que ajuda a diminuir o pKa da tirosina, diminuindo a barreira para a transferência de prótons.[7]

Mecanismo

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O mecanismo comumente atribuído à atividade enzimática de SHMT é uma transamidação seguida por uma clivagem da cadeia lateral de aminoácidos da cadeia principal.[7] A amina N-terminal da serina faz um ataque nucleofílico na aldimina entre a lisina SHMT (Aldimina Interna) e o aldeído PLP para formar uma gem-diamina, e então a amina N-terminal par solitário desce para deslocar a lisina, formando uma nova aldimina, desta vez com a serina (Aldimina Externa).[7][8] Acredita-se que uma tirosina próxima seja responsável por grande parte das transferências de prótons que ocorrem durante a transaldiminação.[7][9][10]

Referências

  1. ↑ a b Appaji Rao, N,; Ambili, M; Jala, VR; Subramanya, HS; Savithri, HS (abril de 2003). «Structure-function relationship in serine hydroxymethyltransferase». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1647 (1–2): 24–29. PMID 12686103. doi:10.1016/s1570-9639(03)00043-8 
  2. ↑ Stover, P; Schirch, V (agosto de 1990). «Serine hydroxymethyltransferase catalyzes the hydrolysis of 5,10-methenyltetrahydrofolate to 5-formyltetrahydrofolate». The Journal of Biological Chemistry. 265 (24): 14227–14233. PMID 2201683. doi:10.1016/S0021-9258(18)77290-6Acessível livremente 
  3. ↑ a b c d e f g Renwick, SB,; Snell, K; Baumann, U (setembro de 1998). «The crystal structure of human cytosolic serine hydroxymethyltransferase: a target for cancer chemotherapy». Structure. 6 (9): 1105–1116. PMID 9753690. doi:10.1016/s0969-2126(98)00112-9Acessível livremente 
  4. ↑ Giardina, G; Brunotti, P; Fiascarelli, A; Cicalini, A; Costa, MG; Buckle, AM; et al. (abril de 2015). «How pyridoxal 5'-phosphate differentially regulates human cytosolic and mitochondrial serine hydroxymethyltransferase oligomeric state». The FEBS Journal. 282 (7): 1225–1241. PMID 25619277. doi:10.1111/febs.13211 
  5. ↑ Eyers, PA; Murphy, JM (novembro de 2016). «The evolving world of pseudoenzymes: proteins, prejudice and zombies». BMC Biology. 14 (1). 98 páginas. Bibcode:2019Natur.570..194W. PMC 5106787Acessível livremente. PMID 27835992. doi:10.1038/s41586-019-1232-1 
  6. ↑ Scarsdale, JN; Radaev, S; Kazanina, G; Schirch, V; Wright, HT (fevereiro de 2000). «Crystal structure at 2.4 A resolution of E. coli serine hydroxymethyltransferase in complex with glycine substrate and 5-formyl tetrahydrofolate». Journal of Molecular Biology. 296 (1): 155–168. PMID 10656824. doi:10.1006/jmbi.1999.3453 
  7. ↑ a b c d e Florio, R; di Salvo, ML; Vivoli, M; Contestabile, R (novembro de 2011). «Serine hydroxymethyltransferase: a model enzyme for mechanistic, structural, and evolutionary studies». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1814 (11): 1489–1496. PMID 21059411. doi:10.1016/j.bbapap.2010.10.010 
  8. ↑ Schirch, V; Szebenyi, DM (outubro de 2005). «Serine hydroxymethyltransferase revisited». Current Opinion in Chemical Biology. 9 (5): 482–487. PMID 16125438. doi:10.1016/j.cbpa.2005.08.017 
  9. ↑ Oliveira, EF; Cerqueira, NM; Fernandes, PA; Ramos, MJ (outubro de 2011). «Mechanism of formation of the internal aldimine in pyridoxal 5'-phosphate-dependent enzymes». Journal of the American Chemical Society (em inglês). 133 (39): 15496–15505. PMID 21854048. doi:10.1021/ja204229m 
  10. ↑ Cerqueira, NM; Fernandes, PA; Ramos, MJ (maio de 2011). «Computational Mechanistic Studies Addressed to the Transimination Reaction Present in All Pyridoxal 5'-Phosphate-Requiring Enzymes». Journal of Chemical Theory and Computation (em inglês). 7 (5): 1356–1368. PMID 26610130. doi:10.1021/ct1002219 
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