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Transdução de sinal de insulina

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Em resposta a um estímulo, o receptor de insulina é ativado e fosforila proteínas IRS que resulta em ativação de proteínas cinases
Transdução de sinal de insulina.

A insulina desempenha suas funções através da transdução de sinal nos tecidos responsivos, como fígado, músculos esqueléticos e tecido adiposo, com importante função na homeostase da glicose.[1] Essa via é composta por uma série de sinalizações em cascata de fosforilação e desfosforilação, gerando interações com muitos componentes que interagem com componentes de outras vias de sinalização. A função dessa via é estimular o transporte de nutrientes, como glicose, aminoácidos, e ácidos graxos da corrente sanguínea para os tecidos, bem como promover a conversão e armazenamento desses nutrientes em moléculas, como glicogênio, proteínas e lipídeos.[2] A desregulação dessa via, ou seja, a falha de captação de nutrientes ou armazenamento de forma adequada, resulta em desordens metabólicas, incluindo Diabetes Mellitus, que afeta 10,5% da população no mundo.[3] Diabetes tipo I é caracterizada pela falha na síntese de insulina, está presente em ~10% dos pacientes diabéticos. Diabetes tipo II afeta ~90% da população com diabetes, nessa forma, os tecidos alvos se tornam resistentes aos efeitos da insulina, essa falha ocorre quando a sinalização da insulina está prejudicada.[4][5]

Via de transdução

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Em resposta a um estímulo, após alimentação onde os níveis de glicose aumentam ou quando os níveis de glicose caem pela ação do glucagon, a insulina se liga ao seu receptor transmembrana de tirosina quinase (IR), que consiste em duas subunidades de ligação α e β ligadas por ponte dissulfeto.[5] Essa ligação induz sua autofosforilação em resíduos de tirosina (Tyr) e fosfofrila Tyr em suas proteínas alvo. A insulina se liga as subunidades extracelulares do domínio α e ativa domínios intracelulares da subunidade β. A subunidade β do IR induz a fosfoforilação de diferentes proteínas, incluindo o adaptador Shc, Gab1, uma família de grandes proteínas de ancoragem denominada IRS (substrato do receptor de insulina) e o complexo APS/Cbl. A fosforilação das proteínas Shc e Gab1 resulta na estimulação de proteínas cinases MAPK que regula a expressão de genes envolvidos no crescimento celular e diferenciação. Enquanto as proteínas IRS ativam principalmente PI3K-AKT. PI3K é uma família de Fosfatinosídeo cinases que regulam diversos eventos celulares. A ativação de PI3K recruta AKT para a membrana onde é fosforilado e recruta um subconjunto de proteínas, incluindo PDK1, PKB, complexo de rampimicina- MTORC2, PKCA. A ativação dessa via resulta no estímulo de diferentes processos metabólicos incluindo a síntese de glicogênio, transporte de glicose, levando ao deslocamento do transportador de glicose GLUT4 para a superfície celular, dessa forma, aumentando a taxa de transporte de glicose intracelular, além do crescimento e diferenciação celular. A ativação do complexo APS/Cbl resulta na estimulação da proteína TC10 e induz a regulação do transporte de glicose independente de PI3K envolvendo balsas de lipídeos e cavéolas.[6][5][7]

Referências

  1. Langlois, Allan; Dumond, Aurore; Vion, Julie; Pingent, Michel; Bouzakri, Karim (2022). Crosstalk Communications Between Islets Cells and Insulin Target Tissue: The Hidden Face of Iceberg (Tese) (em inglês). Frontiers in Endocrinology [en], Volume 13 
  2. Akhtar, Ansab; Pilkhwal Sah, Sangeeta (maio de 2020). Insulin signaling pathway and related molecules: Role in neurodegeneration and Alzheimer's disease (Tese) (em inglês). Neurochemistry International [en], Volume 135, May 2020, 104707 
  3. «IDF Diabetes Atlas | 10th edition» (PDF) (em inglês). International Diabetes Federation [en]. 2021 
  4. O'Hearn, Meghan; Lara-Castor, Laura; Cudhea, Frederick; Miller, Victoria; Reedy, Julia; Shi, Peilin; Zhang, Jianyi; B. Wong, John; D. Economos, Christina; Micha, Renata; Mozaffarian, Dariush; Global Dietary Database (2023). Incident type 2 diabetes attributable to suboptimal diet in 184 countries (Tese) (em inglês). Nature Medicine, Volume 29 
  5. a b c De Meyts, Pierre (12 de agosto de 2016). The Insulin Receptor and Its Signal Transduction Network (Tese) (em inglês) 
  6. Boucher, Jérémie; Kleinridders, André; Ronald Kahn, C. (2014). Insulin Receptor Signaling in Normal and Insulin-Resistant States (Tese) (em inglês). Cold Spring Harbor Laboratory Press [en], Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 
  7. Voet, Donald; Voet, Judith (2013). Bioquímica 4 ed. Porto Alegre: Artmed. ISBN 9788582710043