Usuário(a):MikutoH/T/18
MikutoH/T/18 Alerta sobre risco à saúde | |
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Nome IUPAC | (3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine |
Outros nomes | Dotiepina, IZ-914, KS-1596[1][2][3] |
Identificadores | |
Número CAS | |
PubChem | |
KEGG | |
ChEBI | |
Código ATC | N06 |
SMILES |
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InChI | 1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+
|
Propriedades | |
Fórmula química | C19H21NS |
Massa molar | 295.44 g mol-1 |
Farmacologia | |
Biodisponibilidade | 30%[5] |
Via(s) de administração | Oral |
Metabolismo | Hepático (N-desmetilação, oxidation, glucuronidation)[4] |
Meia-vida biológica | Dotiepina: 14.4–23.9 horas[5] Sulfóxido de dotiepina: 22.7–25.5 hourshoras[5] Nordiaden: 34.7–45.7 hourshoras[5] Sulfóxido de nordiaden: 24.2–33.5 horas[5] |
Ligação plasmática | 84%[4] |
Excreção | Urina: 56%[5] Fezes: 15%[5] |
Riscos na gravidez e lactação |
?(AU) |
Compostos relacionados | |
Compostos relacionados | Northiaden, dothiepin sulfoxide, northiaden sulfoxide, glucuronide conjugates[5] |
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. |
Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (TCA) utilizado no tratamento da depressão.[5][6][7] A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos.[6][8][9] Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atuando como bloqueador os canais de sódio .[5][10][11]
Usos médicos
[editar | editar código-fonte]A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior.[5][4][12][13] Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.[14]
Contraindicações
[editar | editar código-fonte]As contraindicações incluem:[15]
- Epilepsia, pois pode diminuir o limiar de convulsão
- Os ADTs não devem ser usados concomitantemente ou dentro de 14 dias junto a inibidores da monoamina oxidase (IMAO), devido ao risco de síndrome da serotonina
- Pacientes em fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio, pois a dosulepina pode desencadear defeitos de condução cardíaca e/ou arritmias
- Insuficiência hepática
- Hipersensibilidade à dosulepina
Efeitos colaterais
[editar | editar código-fonte]Efeitos adversos comuns:[4]
- Sonolência
- Sintomas extrapiramidais
- Tremor
- Desorientação
- Tontura
- Parestesia
- Alterações nos padrões de ECG
- Boca seca
- Suor
- Retenção urinária
- Hipotensão
- Hipotensão postural
- Taquicardia
- Palpitações
- Arritmias
- Defeitos de condução
- Aumento ou diminuição da libido
- Náusea
- Vômito
- Constipação
- Visão embaçada
Efeitos adversos menos comuns:[4]
- Distúrbios de concentração
- Delírios
- Alucinações
- Ansiedade
- Fadiga
- Dores de cabeça
- Inquietação
- Excitação
- Insônia
- Hipomania
- Pesadelos
- Neuropatia periférica
- Ataxia
- Íleo paralítico
- Hipertensão
- Bloqueio cardíaco
- Infarto do miocárdio
- Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens)
- Edema testicular
- Impotência
- Aflição epigástrica
- Cólicas abdominais
- Inchaços de parótida
- Diarreia
- Estomatite (inchaço da boca)
- Língua negra pilosa
- Alterações no paladar
- Icterícia colestática
- Função hepática anormal
- Hepatite (inchaço do fígado)
- Erupção cutânea
- Fotosensibilidade
- Bolhas na pele
- Edema angioneurotico
- Perda de peso
- Frequência urinária
- Midríase
- Ganho de peso
- Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue)
- Distúrbios do movimento
- Dispepsia (indigestão)
- Aumento da pressão intraocular
- Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
- Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
- Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
- Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
- Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)
Intoxicação e overdose
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Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos.[12] No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs .[12] O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina.[4] A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.[4]
Interações medicamentosas
[editar | editar código-fonte]A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação.[4] Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC).[4] A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina.[4] Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina.[4] Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas.[4] Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos .[4] Os anticonvulsivantes também pode ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta reduz o limiar convulsivo
Farmacologia
[editar | editar código-fonte]Farmacodinâmica
[editar | editar código-fonte]Sítio de ligação | DSP | NTD | Espécies | Ref |
---|---|---|---|---|
SERT | 8,6-78 | 192 | Humano/rato | [17][11] |
NET | 46-70 | 25 | Humano/rato | [17][11] |
DAT | 5,310 | 2,539 | Humano/rato | [17][11] |
5-HT1A | 4.004 | 2.623 | Rato | [18] |
5-HT2A | 152 | 141 | Rato | [11] |
α1 | 419 | 950 | Rato | [11] |
α2 | 2.400 | ND | Humano | [19] |
H1 | 3,6–4 | 25 | Humano/rato | [11][19] |
mACh | 25-26 | 110 | Humano/rato | [11][20] |
M1 | 18 | SD | Humano | [21] |
H2 | 109 | SD | Humano | [21] |
M3 | 38 | ND | Humano | [21] |
M4 | 61 | ND | Humano | [21] |
M 5 | 92 | SD | Humano | [21] |
Os valores são Ki (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor. |
A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN.[11][10] Também atua como antagonista do receptorreceptor de histamina H1 da histamina, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs).[11][5] Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.[5]
A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina.[11] No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similitar, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida.[11] Os metabólitos sulfóxicos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.[11] Em comarapação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como inibidor da recaptação da norepinefrina,[11] de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária.[22][23] Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos da dosulepina.[11]
Farmacocinética
[editar | editar código-fonte]A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden.[4] Concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 ng / mL (103-944 nmol / L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral.[4] É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica .[4] Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.[4]
Referências
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