Mutação do Tipo Missense

Em genética, uma mutação missense é uma mutação pontual na qual uma única alteração de nucleotídeo resulta em um códon que codifica um aminoácido diferente.^[1] É um tipo de substituição não-sinônima, e que resulta em comprometimento de proteínas e sistemas regulatórios como fabricação de microRNAs com falhas, podendo estar portanto, relacionadas a muitas doenças.

Substituição de proteínas de mutações de DNA

A mutação missense refere-se a uma mudança em um aminoácido em uma proteína, decorrente de uma mutação pontual em um único nucleotídeo. A mutação missense é um tipo de substituição não-sinônima em uma sequência de DNA. Dois outros tipos de substituição não-sinônima são as mutações sem sentido - em que um códon é alterado para um códon de parada prematuro que resulta no truncamento da proteína resultante - e as mutações ininterruptas - nas quais a eliminação do códon de parada resulta em uma proteína não funcional mais longa .

Mutações missense podem tornar a proteína resultante não funcional,^[2] e tais mutações são responsáveis por doenças humanas, como epidermólise bolhosa, doença falciforme e ALS mediada por SOD1.^[3]

Na variante mais comum da doença falciforme, o vigésimo nucleotídeo do gene da cadeia beta da hemoglobina é alterado do códon GAG para GTG. Assim, o 6º aminoácido ácido glutâmico é substituído por valina - anotada como uma mutação "E6V" - e a proteína é suficientemente alterada para causar a doença falciforme.^[4]^[5]^[6]

Nem todas as mutações missense levam a alterações apreciáveis nas proteínas. Um aminoácido pode ser substituído por um aminoácido de propriedades químicas muito semelhantes; nesse caso, a proteína ainda pode funcionar normalmente e/ou mais provável que diminua sua eficiência; isso é considerado por alguns como mutação neutra, "silenciosa", "silenciosa" ou conservadora. Alternativamente, a substituição de aminoácidos pode ocorrer em uma região da proteína, que não afeta significativamente a estrutura ou função secundária da proteína. Quando um aminoácido pode ser codificado por mais de um códon (a chamada "codificação degenerada"), uma mutação em um códon pode não produzir qualquer alteração na tradução; isso seria uma substituição sinônima e não uma mutação sem sentido.

Exemplo

DNA: 5 '- AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3'
     3 '- TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5'
  mRNA: 5 '- AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3'
Proteína: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

Mutação LMNA missense (c.1580G> T) introduzida no gene LMNA - posição 1580 (nt) na sequência de DNA (CGT) fazendo com que a guanina seja substituída pela timina, produzindo CTT na sequência de DNA. Isso resulta em nível de proteína na substituição da arginina pela leucina na posição 527.^[7] Isso leva à destruição da ponte de sal e à desestabilização da estrutura. No nível do fenótipo, isso se manifesta com displasia mandibuloacral sobreposta e síndrome de progéria .

A transcrição e o produto proteico resultantes são:

DNA: 5 '- AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3'
     3 '- TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5'
  mRNA: 5 '- AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3'
Proteína: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

Análise experimental

Mutações missense associadas ao câncer, podem levar à desestabilização drástica da proteína resultante e gerar efeito cascata .^[8] Um método para rastrear tais alterações foi proposto em 2012, nomeadamente proteólise paralela rápida (FASTpp) .^[9]

Veja também

Razão Ka / Ks
Missense mRNA

Referências

↑ «Definition of Missense mutation». MedTerms medical dictionary. MedicineNet. 19 de março de 2012
↑ Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (1 de janeiro de 2011). «Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?». Molecular Cancer. 10: 101. PMC 3170638. PMID 21859464. doi:10.1186/1476-4598-10-101
↑ Boillée, S; Vande Velde, C; Cleveland, D. W. (2006). «ALS: A disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors». Neuron. 52: 39–59. PMID 17015226. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018
↑ McKusick, Victor A.; Bocchini (1986–2019). «141900 Hemoglobin—Beta Locus; HBB: .0243 Hemoglobin S. Sickle Cell Anemia, included. Malaria, Resistance to, included. HBB, GLU6VAL — 141900.0243». Mendelian Inheritance in Man|Online 'Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Consultado em 8 de maio de 2021
↑ «Malaria and Sickle Cell Anemia». New York, NY: Springer New York: 63–81. ISBN 978-0-387-09559-2. Consultado em 9 de maio de 2021
↑ Hannon, Bruce M. (2009). Dynamic modeling of diseases and pests. Matthias Ruth. New York: Springer Verlag. OCLC 310335607
↑ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). «A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome.». Eur J Hum Genet. 20: 1134–40. PMC 3476705. PMID 22549407. doi:10.1038/ejhg.2012.77
↑ Bullock, AN; Henckel, J; DeDecker, BS; Johnson, CM; Nikolova, PV; Proctor, MR; Lane, DP; Fersht, AR (23 de dezembro de 1997). «Thermodynamic stability of wild-type and mutant p53 core domain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94: 14338–42. PMC 24967. PMID 9405613. doi:10.1073/pnas.94.26.14338
↑ Minde, DP; Maurice, MM; Rüdiger, SG (2012). «Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp». PLoS ONE. 7: e46147. PMC 3463568. PMID 23056252. doi:10.1371/journal.pone.0046147

[1] «Definition of Missense mutation». MedTerms medical dictionary. MedicineNet. 19 de março de 2012

[2] Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (1 de janeiro de 2011). «Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?». Molecular Cancer. 10: 101. PMC 3170638. PMID 21859464. doi:10.1186/1476-4598-10-101

[3] Boillée, S; Vande Velde, C; Cleveland, D. W. (2006). «ALS: A disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors». Neuron. 52: 39–59. PMID 17015226. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018

[4] McKusick, Victor A.; Bocchini (1986–2019). «141900 Hemoglobin—Beta Locus; HBB: .0243 Hemoglobin S. Sickle Cell Anemia, included. Malaria, Resistance to, included. HBB, GLU6VAL — 141900.0243». Mendelian Inheritance in Man|Online 'Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Consultado em 8 de maio de 2021

[5] «Malaria and Sickle Cell Anemia». New York, NY: Springer New York: 63–81. ISBN 978-0-387-09559-2. Consultado em 9 de maio de 2021

[6] Hannon, Bruce M. (2009). Dynamic modeling of diseases and pests. Matthias Ruth. New York: Springer Verlag. OCLC 310335607

[7] Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). «A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome.». Eur J Hum Genet. 20: 1134–40. PMC 3476705. PMID 22549407. doi:10.1038/ejhg.2012.77

[8] Bullock, AN; Henckel, J; DeDecker, BS; Johnson, CM; Nikolova, PV; Proctor, MR; Lane, DP; Fersht, AR (23 de dezembro de 1997). «Thermodynamic stability of wild-type and mutant p53 core domain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94: 14338–42. PMC 24967. PMID 9405613. doi:10.1073/pnas.94.26.14338

[9] Minde, DP; Maurice, MM; Rüdiger, SG (2012). «Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp». PLoS ONE. 7: e46147. PMC 3463568. PMID 23056252. doi:10.1371/journal.pone.0046147

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