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Nistatina

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Estrutura química de Nistatina
Nistatina
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
20-(4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyl-oxan-2-yl) oxy-

4,22,24,28,29,32,34, 36-octahydroxy-2,3,5-trimethyl-26, 38-dioxo-1- oxacyclooctatriaconta-6,8,12,14,16, 18-hexaene-23-carboxylic acid

Identificadores
CAS 1400-61-9
ATC 14960AA02 D01AA01 G01AA01
PubChem 14960
DrugBank APRD01146
Informação química
Fórmula molecular C47H75NO17 
Massa molar 926.09 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade 0% em ingestão oral
Metabolismo ?
Meia-vida ?
Excreção ?
Considerações terapêuticas
Administração tópica e oral
DL50 ?

A nistatina é um medicamento antifúngico usado para tratar infecções cutâneas por Candida, incluindo dermatite das fraldas, candidíase, candidíase esofágica e infecções vaginais por fungos.[1] Também pode ser usado para prevenir a candidíase em pessoas de alto risco.[1] A nistatina pode ser usada por via oral, na vagina ou aplicada na pele.[1]

Durante a gravidez, o uso na vagina foi determindado como seguro.[1] Funciona rompendo a membrana celular das células fúngicas.[1]

A nistatina foi descoberta em 1950 por Rachel Fuller Brown e Elizabeth Lee Hazen, isolada a partir da bactéria Streptomyces noursei.[2] Foi o primeiro antifúngico macrolídeo de polieno a ser descrito.[3] Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde e disponível como medicamento genérico.[4][1]

No Brasil, a nistatina é registrata na ANVISA para uso como suspensão oral ou drágeas para o tratamento de candidíase oral, esofagiana ou intestinal ou como um creme vaginal para tratar vaginite por candidíase, sendo disponibilizado gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde na forma de suspensão oral de 100.000 UI/mL.[5][6]

Usos médicos

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Infecções cutâneas, vaginais, bucais e esofágicas por Candida podem responder bem ao tratamento com nistatina. Infecções de unhas ou pele hiperqueratinizada não costumam responder bem.[7]

A nistatina oral é frequentemente usada como tratamento preventivo em pessoas em grupos de risco para infecções fúngicas, como pacientes com HIV/AIDS com baixa contagem de células T CD4+ e pessoas sendo tratadas com quimioterapia. Foi investigado para uso em pacientes após transplante de fígado, mas descobriu-se que, nesses casos, o fluconazol é muito mais eficaz na prevenção de colonização, infecção invasiva e morte.[8] É eficaz no tratamento da candidíase oral em idosos que usam dentaduras.[9]

A nistatina também é usada em bebês com muito baixo peso ao nascer (menos de 1,5 quilo) para prevenir infecções fúngicas invasivas, embora o fluconazol seja o tratamento preferido. Foi encontrada uma redução na taxa de infecções fúngicas invasivas e e de mortes quando usado nesses bebês.[10]

A nistatina lipossomal não está disponível comercialmente, mas experimentos laboratoriais indicaram maior atividade in vitro do que as formulações coloidais de anfotericina B e com eficácia contra alguns fungos resistentes à anfotericina B.[11] Além disso, o fungo Cryptococcus parece ser sensível à nistatina lipossomal , a nistatina lipossomal parece ser menos nefrotóxica que a anfotericina B.[11]

Efeitos adversos

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O gosto amargo e náusea são mais comuns do que a maioria dos outros efeitos adversospara esse medicamento.[12]

Tanto a suspensão oral quanto a forma tópica podem causar, de forma infrequente:

  1. Reações de hipersensibilidade, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson[13]
  2. Erupção cutânea, coceira, queimação e pustulose exantemática generalizada aguda[14]

Uma dosagem muito alta pode potencialmente levar a efeitos colaterais adicionais, como nefrotoxicidade e hipocalemia.[15]

Mecanismo de ação

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Assim como a anfotericina B e a natamicina, a nistatina é um ionóforo.[16] Liga-se ao ergosterol, um componente importante da membrana celular dos fungos. Quando presente em concentrações suficientes, forma poros na membrana que levam ao vazamento de íons de potássio e à morte do fungo.[17]


O ergosterol é um esterol exclusivo dos fungos, portanto a droga não tem efeitos tão nocivos em animais ou plantas. Ainda assim, muitos dos efeitos sistémicos/tóxicos da nistatina em humanos são atribuíveis à sua ligação aos esteróis de mamíferos, como o colesterol. Este é o efeito responsável pela nefrotoxicidade observada com níveis séricos elevados de nistatina.[15] Apesar das semelhanças e diferenças moleculares entre o ergosterol e o colesterol, atualmente não há consenso sobre o motivo pelo qual a nistatina tem uma maior afinidade de ligação ao ergosterol, porque não entendemos como os poros da nistatina são construídos.[18] Os pesquisadores concluíram até agora que os poros da nistatina são formados por 4-12 moléculas de nistatina, com um número desconhecido de interações necessárias com esterol.[19]

Biossíntese

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A nistatina A 1 (frequentemente chamada apenas de nistatina) é biossintetizada por uma cepa bacteriana da espécie Streptomyces noursei.[20] A estrutura deste composto ativo é caracterizada como um macrolídeo polieno com um desoxiaçúcar D-micosamina, um aminoglicosídeo .[20] A sequência genômica usada para a produção da nistatina revela a presença de um módulo de carregamento de policetídeos (nysA), seis módulos de síntese de policetídeos (nysB, nysC, nysI, nysJ e nysK) e dois módulos de tioesterase (nysK e nysE).[20]

Após a biossíntese do macrólido, o composto sofre modificações pós-sintéticas, que são auxiliadas pelas enzimas GDP-manose desidratase (nysIII), monooxigenase P450 (nysL e nysN), aminotransferase (nysDII) e glicosiltransferase (nysDI).[20] Acredita-se que a via biossintética proceda conforme mostrado para produzir nistatina.

  • Loading to 5
    Módulos 1-5
  • Modules 6-12
    Módulos 6-12
  • Modules 13 -18
    Módulos 13 -18
  • Completed molecule
    Molécula concluída

O ponto de fusão da nistatina é 44 - 46 °C.[21]

História

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Elizabeth Lee Hazen (à esquerda) e Rachel Fuller Brown em 1955

Como muitos outros antifúngicos e antibióticos, a nistatina tem origem bacteriana. Foi isolada do estreptomiceto Streptomyces noursei em 1950 por Elizabeth Lee Hazen e Rachel Fuller Brown, que atuavam como pesqisadoras no New York State Department of Health. Hazen encontrou um microrganismo promissor no solo da fazenda leiteira de um amigo. Ela o chamou de Streptomyces noursei, em homenagem a Jessie Nourse, esposa do dono da fazenda.[22] Hazen e Brown nomearam nistatina em homenagem ao Departamento de Saúde do Estado de Nova York em 1954 (NYStatin, em homenagem ao New York State).[23] As duas descobridoras patentearam a droga e depois doaram os US$ 13 milhões em lucros a uma fundação dedicada a financiar pesquisas semelhantes.[24]

Outros usos

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Tangerina infectada com Penicillium: A parse sem crescimento de fungo recebeu nistatina aplicada antes que o fungo cobrisse a fruta.

Em certos casos, um derivado da nistatina tem sido utilizado para evitar a propagação de mofo em objetos como obras de arte. Por exemplo, foi aplicado em pinturas de painéis de madeira danificadas como resultado da enchente do rio Arno em 1966 em Florença, Itália .[25]

A nistatina também é usada como uma ferramenta por cientistas que realizam registros eletrofisiológicos de células do tipo patch-clamp "perfurado". Quando carregada na pipeta de registro, permite a medição de correntes elétricas sem diluir o conteúdo intracelular, pois forma poros na membrana celular que são permeáveis apenas a íons monovalentes,[26] preferencialmente cátions como, sódio, potássio, lítio, e césio.[27]

Produção

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A nistatina possui diversos nomes comerciais, sendo disponível também como medicamento genérico.[6]

No Brasil, dentro do Sistema Único de Saúde, ela é adquirida de fornecedores comoa empreza Prati-Donaduzzi.[28]

Referências

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  1. ↑ a b c d e f «Nystatin». American Society of Health-System Pharmacists. Consultado em 27 de janeiro de 2016. Cópia arquivada em 3 de fevereiro de 2016 
  2. ↑ Medical Mycology in the United States a Historical Analysis (1894-1996). Dordrecht: Springer Netherlands. 2013. ISBN 9789401703116. Cópia arquivada em 2 de fevereiro de 2016 
  3. ↑ Gupte M, Kulkarni P, Ganguli BN (janeiro de 2002). «Antifungal antibiotics». Applied Microbiology and Biotechnology. 58 (1): 46–57. PMID 11831475. doi:10.1007/s002530100822 
  4. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06 
  5. ↑ «Relação Municipal de Medicamentos (REMUME) | Secretaria Municipal da Saúde | Prefeitura da Cidade de São Paulo». www.prefeitura.sp.gov.br. 21 de maio de 2024. Consultado em 22 de maio de 2024 
  6. ↑ a b «Nistatina — Ministério da Saúde» (PDF). www.gov.br. Consultado em 22 de maio de 2024 
  7. ↑ Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics Thirteenth ed. New York: [s.n.] 5 de dezembro de 2017. ISBN 9781259584732. OCLC 994570810 
  8. ↑ Gøtzsche PC, Johansen HK (setembro de 2014). «Nystatin prophylaxis and treatment in severely immunodepressed patients». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014 (9): CD002033. PMC 6457783Acessível livremente. PMID 25188770. doi:10.1002/14651858.CD002033.pub2 
  9. ↑ Lyu X, Zhao C, Yan ZM, Hua H (2016). «Efficacy of nystatin for the treatment of oral candidiasis: a systematic review and meta-analysis». Drug Design, Development and Therapy. 10: 1161–1171. PMC 4801147Acessível livremente. PMID 27042008. doi:10.2147/DDDT.S100795Acessível livremente 
  10. ↑ Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK, Calandra TF, Edwards JE, Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD (março de 2009). «Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America». Clinical Infectious Diseases. 48 (5): 503–535. PMC 7294538Acessível livremente. PMID 19191635. doi:10.1086/596757Acessível livremente 
  11. ↑ a b «Liposomal Nystatin». Clinical Mycology. Oxford: Oxford University Press. 2003. pp. 50–53. ISBN 978-0-19-514809-1 
  12. ↑ Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics Thirteenth ed. New York: [s.n.] 5 de dezembro de 2017. ISBN 9781259584732. OCLC 994570810 
  13. ↑ «FDA approved package insert» (PDF). Cópia arquivada (PDF) em 21 de abril de 2014 
  14. ↑ Rosenberger A, Tebbe B, Treudler R, Orfanos CE (junho de 1998). «[Acute generalized exanthematous pustulosis, induced by nystatin]». Der Hautarzt; Zeitschrift Fur Dermatologie, Venerologie, und Verwandte Gebiete (em alemão). 49 (6): 492–495. PMID 9675578. doi:10.1007/s001050050776 
  15. ↑ a b Groll, Andreas H.; Piscitelli, Stephen C.; Walsh, Thomas J. (1 de janeiro de 1998), August, J. Thomas; Anders, M. W.; Murad, Ferid; Coyle, Joseph T., eds., Clinical Pharmacology of Systemic Antifungal Agents: A Comprehensive Review of Agents in Clinical Use, Current Investigational Compounds, and Putative Targets for Antifungal Drug Development, ISBN 9780120329458, Advances in Pharmacology, 44, Academic Press, pp. 343–500, PMID 9547888, doi:10.1016/S1054-3589(08)60129-5, consultado em 9 de dezembro de 2023 
  16. ↑ Rang and Dale's pharmacology Eighth ed. [United Kingdom]: [s.n.] 21 de janeiro de 2015. ISBN 9780702053627. OCLC 903083639 
  17. ↑ Biological activity of polyene antibiotics. Col: Progress in Medicinal Chemistry. 14. [S.l.: s.n.] 1977. pp. 105–79. ISBN 9780720406450. PMID 345355. doi:10.1016/S0079-6468(08)70148-6 
  18. ↑ Groll, Andreas H.; Piscitelli, Stephen C.; Walsh, Thomas J. (1998), «Clinical Pharmacology of Systemic Antifungal Agents: A Comprehensive Review of Agents in Clinical Use, Current Investigational Compounds, and Putative Targets for Antifungal Drug Development», ISBN 978-0-12-032945-8, Elsevier, Advances in Pharmacology (em inglês), 44: 343–500, PMID 9547888, doi:10.1016/s1054-3589(08)60129-5, consultado em 9 de dezembro de 2023 
  19. ↑ Helrich, Carl S.; Schmucker, Jason A.; Woodbury, Dixon J. (agosto de 2006). «Evidence that Nystatin Channels Form at the Boundaries, Not the Interiors of Lipid Domains». Biophysical Journal. 91 (3): 1116–1127. Bibcode:2006BpJ....91.1116H. ISSN 0006-3495. PMC 1563755Acessível livremente. PMID 16679364. doi:10.1529/biophysj.105.076281 
  20. ↑ a b c d Fjaervik E, Zotchev SB (junho de 2005). «Biosynthesis of the polyene macrolide antibiotic nystatin in Streptomyces noursei». Applied Microbiology and Biotechnology. 67 (4): 436–443. PMID 15700127. doi:10.1007/s00253-004-1802-4 
  21. ↑ Elsner Z, Leszczyńska-Bakal H, Pawlak E, Smazyński T (1976). «Gel with nystatin for treatment of lung mycosis». Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. 28 (4): 349–352. PMID 981024 
  22. ↑ Medical mycology in the United States: a historical analysis (1894-1996). [S.l.]: Springer. 2003 
  23. ↑ Medicine Becomes a Science: 1840-1999. [S.l.]: Infobase. 2010. ISBN 978-1-4381-2752-1. Cópia arquivada em 23 de março de 2017 
  24. ↑ Notable American Women: The Modern Period : a Biographical Dictionary. [S.l.]: Belknap Press of Harvard University Press. 1980. ISBN 978-0-674-62733-8. Cópia arquivada em 23 de março de 2017 
  25. ↑ Brommelle, N. S. (1970). «The Restoration of Damaged Art Treasures in Florence and Venice». Journal of the Royal Society of Arts. 118 (5165): 260–269. ISSN 0035-9114. JSTOR 41370578 
  26. ↑ Akaike N, Harata N (1994). «Nystatin perforated patch recording and its applications to analyses of intracellular mechanisms». The Japanese Journal of Physiology. 44 (5): 433–473. PMID 7534361. doi:10.2170/jjphysiol.44.433Acessível livremente 
  27. ↑ Korn, Stephen J.; Marty, Alain; Connor, John A.; Horn, Richard (1 de janeiro de 1991), Conn, P. Michael, ed., «[22] - Perforated Patch Recording», ISBN 9780121852573, Academic Press, Methods in Neurosciences, Electrophysiology and Microinjection, 4: 364–373, doi:10.1016/B978-0-12-185257-3.50027-6, consultado em 9 de dezembro de 2023 
  28. ↑ «Extrato de Atas - Medicamentos | Secretaria Municipal da Saúde | Prefeitura da Cidade de São Paulo, Nistatina 100.000 UI/ml – suspensão oral frasco 50 ml» (PDF). www.prefeitura.sp.gov.br. 21 de maio de 2024. Consultado em 22 de maio de 2024 
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