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Por volta de 1600, por meio de cartas e documentos que faziam referência às salinas existentes na região, acredita-se que, pela primeira vez, o território que hoje corresponde ao município de Mossoró teria sido povoado. De acordo com Luís da Câmara Cascudo, historiador potiguar experiente e notório, os holandeses Gedeon Morris de Jonge e Elbert Smiente extraíam o sal existente na região até meados de 1644.
D. Fernando Martins Mascarenhas, que era governador de Pernambuco, concedeu, em 1701, terras em Paneminha ao Convento do Carmo de Recife, com sesmarias de entrada em volta, que ainda hoje pertencem ao município de Mossoró. Do mesmo modo, foram sendo concedidas mais terras a brasileiros e portugueses. Durante o século XVIII, às margens de um rio, várias fazendas instaladas por proprietários vindos de outras regiões. A população desses lugares era restrita somente aos vaqueiros, criadores e procuradores da fazenda, uma vez que seus donatários moravam geralmente fora de suas propriedades, como em Natal ou em outras províncias vizinhas, como a Paraíba e o Ceará. Acredita-se que as primeiras pessoas a se instalarem de forma definitiva em suas propriedades foram as famílias Gamboa, Guilherme e Ausentes, que habitavam locais situados às margens do Rio Mossoró, e foram se espalhando para outros luguares até chegarem a Apodi.
